De serie draait om het leven in de meereizende nederzettingen ("Hell on Wheels" genoemd door de inwoners) rond de constructie van de Transcontinental Railroad.

Om wraak te nemen op de Uniesoldaten die zijn vrouw en zoon vermoordden volgt Cullen Bohannon, een voormalige slaveneigenaar en soldaat van de Confederatie, hun pad naar de nederzettingen voor een van de grootste bouwprojecten uit de geschiedenis van Amerika: de aanleg van de eerste Transcontinental Railroad.