Assassin's Creed III speelt zich af tijdens de Amerikaanse Onafhankelijkheidsoorlog (eind 18e eeuw). Je speelt als Connor, een jonge man van inheems-Amerikaanse en Britse afkomst, die lid wordt van de Assassijnenorde om zijn volk te beschermen en vrijheid te bevechten. Het spel combineert stealth, vechten en verkenning in een open wereld, waarin je historische figuren ontmoet en belangrijke gebeurtenissen uit die tijd meemaakt.