Maak plaats voor Derek Zoolander (Ben Stiller), VH1's drievoudig model van het jaar. Hij verliest zijn gezicht als de hippie-hunk Hansel (Owen Wilson) een flinke stok steekt voor zijn titelprolongatie van dit jaar. De gemene mode-goeroe Mugatu (Will Ferrell) ziet mogelijkheid om Derek in een 'killing machine' te veranderen. Het gaat om een weldoordacht complot en alleen met de hulp van uitgerekend Hansel en een aantal uitgekiende accessoires zoals Matilda (Christine Taylor) kan Derek de wereld veiligstellen voor modellen over de hele wereld.