Karel V speelde een cruciale rol in de geschiedenis van de Nederlanden doordat hij als heerser een eenheid probeerde te creëren van de verschillende provincies. Deze poging leidde tot de vorming van de Zeventien Provinciën, een samenvoeging van gebieden die eerder onafhankelijk waren. Hierdoor kwam er meer samenwerking op politiek en economisch gebied, wat de basis legde voor de latere ontwikkeling van een sterkere nationale identiteit.
Tijdens zijn heerschappij moest Karel V tal van uitdagingen het hoofd bieden, zoals politieke onrust, religieuze conflicten en militaire bedreigingen van zowel Frankrijk als het Ottomaanse Rijk. Hij had regelmatig te maken met opstanden en was genoodzaakt om strategische allianties aan te gaan om zijn rijk te beschermen. Deze uitdagingen vereisten niet alleen militaire kracht, maar ook diplomatiek inzicht.
Karel V had een aanzienlijke invloed op de ontwikkeling van kunst en wetenschap. Hij stimuleerde de productie van kunst en literatuur in de Nederlanden en zorgde ervoor dat de regio een belangrijk centrum werd voor culturele uitwisseling. Onder zijn bewind groeide de belangstelling voor humanisme en werden veel kunstenaars en wetenschappers aangemoedigd om hun werk te verdiepen en te vernieuwen.
Enkele van de belangrijkste beslissingen die Karel V nam, waren de centralisatie van de macht en de invoering van een meer uniforme rechtspraak in zijn gebieden. Hij introduceerde ook belastingmaatregelen die bedoeld waren om zijn leger en zijn administratie te financieren. Daarnaast speelde hij een belangrijke rol in het verstevigen van de relatie tussen de Nederlanden en Spanje.
Het dagelijks leven van Karel V in zijn paleizen was luxueus maar ook vol verantwoordelijkheden. Hij hield zich bezig met regeringszaken, ontving diplomaten en bestudeerde rapporten. Zijn paleis was gevuld met kunstwerken en zijn tijd werd ook doorgebracht met familie en vrienden. Karel V had ook een passie voor kaart- en legpuzzels, wat een reflectie was van zijn analytische geest.